Aunque nació en Oregon, Estados Unidos, Matt Groening decidió hacer vida en la ciudad de los Ángeles para vender su tira cómica Life in Hell a LA Weekly.
En ese entonces, el productor James L. Brooks le pidió a Groening que creara cortos animados para The Tracey Ullman Show y Los Simpsons. El espectáculo pasó a ganar múltiples premios Emmy, y en 2009 superó a Gunsmoke para convertirse en la serie de entretenimiento de mayor duración en la televisión de horario estelar.
Matt era el hermano del medio de Patty, Lisa, Mark y Maggie, nombres que tomó prestados para los personajes de Los Simpson. No obstante, los miembros reales de la familia de Groening se parecían poco a sus personajes de dibujos animados.
Su padre Homer Groening fue un veterano de la Segunda Guerra Mundial, que posteriormente se convirtió en un documentalista respetado; mientras que su madre Margaret Wiggum Groening tampoco era tan parecida a la querida Marge.
Después de crecer como un niño artístico en Portland, Groening asistió al Evergreen State College en Olympia, Washington, una universidad pública no tradicional a la cual catalogó como un refugio para los "extravagantes creativos autodisciplinados".
Fue el editor del periódico del campus y un ávido dibujante. Aunque amaba la caricatura, nunca la consideró una opción viable de carrera. "Pensé que iba a hacer caricaturas locas por el resto de mi vida", dijo Groening.
"No pensé que alguna vez me pagarían por eso, no pensé que dibujara lo suficientemente bien, pero sabía que me hacía feliz". Eso cambió cuando Groening conoció a su compañera de estudios de Evergreen y dibujante Lynda Barry.
Inspirado por la capacidad de Barry de ganarse la vida vendiendo sus comics a papeles alternativos, e influenciado por otros dibujantes underground como Robert Crumb, Groening se graduó de la universidad y se mudó a Los Ángeles en 1973 para trabajar como escritor.