Aunque la música es su fuerte y su carrera artística se define sobre un escenario, Madonna también tiene una historia en el cine, a propósito de la cantidad de películas en las que actuó.
Sus inicios actorales se remontan al año 1979 cuando le dio vida a uno de los personajes protagónicos de la película Un cierto sacrificio. Se trató de un filme independiente que fue estrenado en video en 1985, el cual tuvo muy poco presupuesto y a algunos de los actores no les cancelaron sus honorarios.
Buscando desesperadamente a Susan fue la siguiente película en la que Madonna actuó. Este filme , que uvo mayores recursos y fue más comercial, se estrenó en 1985.
En 1996 participó en la película estadounidense Evita, la cual fue grabada en Argentina y Hungría. El filme narraba la vida de la dirigente política y actriz argentina Eva María Duarte de Perón.
Madonna le dio vida a este célebre personaje y con su actuación le demostró a la crítica, que la descalificaba para este papel, su madera histriónica.
Fue tan destacado su rol en Evita que Madonna se ganó el premio Globo de Oro en la categoría mejor actriz de comedia, en el año 1997.
¿Quién es esa chica? (1997), El sabueso de Broadway oNoches de Broadway (1988), Dick Tracy (1990), Truth or Dare (1991), Shadows and Fog (1992), Ellas dan el golpe o Un equipo muy especial (1992), El cuerpo del delito (1992), Dangerous Game (1993), Blue in the Face (1995), Four Rooms (1995), Girl 6 (1996), Una pareja casi perfecta (2000), The Hire: Star (2001), Insólito destino (2002), 007: Otro día para morir (2002) y I'm Going to Tell You a Secret (2005) fueron otras de las películas donde actuó la cantante estadounidense.
Además la voz de Madonna fue utilizada para el filme de animación Arthur et les Minimoys (Arthur y los Minimoys), en su versión en inglés en el año 2006.
Aunque algunos cuestionan las diferentes actuaciones de Madonna, los filmes que ella protagonizó la ubicaron como una de las 600 celebridades más taquilleras de la pantalla grande, muy a pesar de que la mayoría de sus películas no lograron una alta recaudación.